白晨课题组与成贵娟课题组合作在International Journal of Molecular Sciences杂志发表文章

Aug. 10, 2023

DNA甲基转移酶（DNMT）是一个重要的表观遗传修饰因子家族，在多种细胞和发育过程中发挥重要作用。它们的功能是将一个甲基从SAM分子转移到CpG岛中的胞嘧啶的C5位置。一旦CpG岛被甲基标记，该基因就被沉默了。因此DNMT蛋白的表达水平与表观遗传转基因的沉默和表达直接相关。DNMT的过表达和突变与原癌基因的激活密切相关，能导致许多器官的癌症风险升高，因此它们也被视为良好的癌症治疗靶点。

抑制DNMT功能的策略是开发核苷类似物，与其底物胞嘧啶核苷竞争结合位点。目前已经有超过30种核苷类似物药物被开发，用于微生物感染、寄生虫和癌症的治疗。其中azacitidine（AZA）、decitabine（DEC）和 zebularine（ZEB）是比较成功的集中，已经得到FDA的批准。但是，这些药物对DNMT蛋白的选择性较差。抑制DNMT家族包含4个成员，DNMT1，DNMT2，DNMT3A和DNMT3B。较差的选择性使得药物使用带来较大副作用的风险，因此从原子层面理解药物分子与DNMT蛋白的相互作用机制，从而开发更好的药物。

本研究使用全原子水平的混合量子力学/分子力学(QM/MM)和经典分子动力学(MD)模拟方法，通过比较胞嘧啶核苷与DNMT3A的结合模式，来发现AZA和ZEB对DNMT3A的抑制机制。研究结果为DNMT3A共价药物的抑制提供了理论解释， 有望更好地促进dnmtti的新药设计。