JACS丨白晨团队与合作者通过计算模拟揭示离子通道TMEM16A激活机制及重要突变位点

Feb. 6, 2024

离子通道的功能障碍和缺陷与许多人类疾病有关，特别是离子通道的功能丧失突变，例如囊性纤维化跨膜电导调节器突变。

因此，了解离子通道对于医学和基础研究都具有重要意义，例如关于离子通道关键残基突变效应的预测、描述离子通道对应功能和机械效应的能力等等。

图1. TMEM16A 结构和 Ca2+ 激活的氯传导途径。

 

在这项工作中，作者提出了一种根据通过研究目标蛋白的工作机制获得的动力学信息（包括反应障碍和过渡态位置）来研究蛋白工作机理和预测突变效应的方法。

具体来说，作者以Ca2+激活的氯离子通道TMEM16A为例，利用计算生物学模型通过计算自由能来耦合多个蛋白工作重要事件以及预测关键残基的突变效应。

图2. TMEM16A构象变化与氯离子传导之间的耦合。

图3.对TMEM6A两个前庭、Ca2+ 结合位点和孔衬颈部区域的残基进行突变效应分析。

 

研发团队结合电生理实验验证了计算的预测，且结果表明突变方向的预测准确率高达 94%。

此外，计算结果与实验结果还呈现了很好的负相关性（皮尔逊相关系数为-0.80）。

图5. 电生理实验的电流密度与计算结果的能垒的比较。

这些发现表明，研究团队所提出通过研究目标蛋白的工作机制获得的动力学信息（包括反应障碍和过渡态位置）来预测突变效应的方法是可靠的，并且有效的应用在揭示 TMEM16A 通道的功能机制和确定关键残基上。

这类方法可以推广到更广泛的生物物理系统中并且应用于多个方面例如药物设计。

 

香港中文大学（深圳）、中国科学技术大学、深圳大学附属华南医院、南加州大学、晨伫生物科技是本论文的共同合作单位。

研究论文原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c11940